Abstrato

Cardiotoxicidade mediada por aminofilina em peixe-zebra

Hui Cao, Donghua Huang, Qiuxiang Cao, Yun Deng, Xiangding Chen

Enquadramento: A cardiotoxicidade é um dos principais efeitos secundários que levam à retirada do tratamento com aminofilina. No entanto, a cardiotoxicidade mediada pela aminofilina e os seus mecanismos subjacentes permanecem pouco estudados. Recentemente, o peixe-zebra emergiu como um valioso modelo animal vertebrado para estudar a toxicidade de fármacos in vivo .

Métodos: Embriões de peixe-zebra selvagem ( Danio rerio ) foram incubados com diferentes concentrações de solução de aminofilina, seguindo-se a avaliação da sua taxa de sobrevivência, taxa de eclosão, taxa de malformação, comprimento do corpo e distância do seio venoso-bulbo arterioso (SV-BA) para avaliar a potencial toxicidade para o desenvolvimento e cardiotoxicidade. Além disso, as formas embrionárias do coração das linhas repórteres Tg (cmlc2: EGFP), vmhcEGFP-KI, Tg (fli1: EGFP) foram também analisadas às 48 horas pós-fertilização (HPF) e 72 hpf, respetivamente. Além disso, a hibridização in situ foi utilizada para avaliar os níveis de expressão de genes marcadores cardíacos, como cmlc2, amhc, vmhc, e fatores regulatórios durante o desenvolvimento inicial do coração, como hand2, nkx2.5, gata4, e fatores regulatórios relacionados ao desenvolvimento de válvulas, como notch1b, has2, bmp4 também.

Resultados: Após o tratamento com aminofilina a uma concentração de 0,2 mg/mL ou superior, os embriões de peixe-zebra exibiram uma frequência cardíaca reduzida e um aumento da distância entre SV-BA. Além disso, as células sanguíneas pareciam acumular-se na zona do coração, provocando edema pericárdico e outros fenómenos de envenenamento. Estas cardiotoxicidades mediadas pelo fármaco aminofilina foram dependentes do tempo e da dose. A análise de hibridização in situ revelou uma expressão alterada do fator regulador do gene de desenvolvimento cardíaco nkx2.5 e de genes relacionados com o desenvolvimento valvular, incluindo notch1b, has2, que podem transmitir a cardiotoxicidade mediada por aminofilina.

Conclusão: A cardiotoxicidade induzida pela aminofilina pode ser transmitida através da inibição da expressão de genes relacionados com a diferenciação miocárdica e o desenvolvimento valvular.